2025年2月25日，《Front Endocrinol (Lausanne)》刊登了一項(xiàng)中國學(xué)者的孟德爾隨機(jī)化（MR）研究論文，探討了循環(huán)炎癥蛋白與不孕癥的因果關(guān)系。該研究通過雙樣本、雙向和中介方法，利用遺傳變異作為工具變量，排除了傳統(tǒng)觀察性研究中的混雜偏倚，得出了一系列重要發(fā)現(xiàn)。

摘要

不孕癥在全球影響約8–12%的夫婦，作為一種復(fù)雜的生殖障礙，其病因多樣，并對情緒、軀體及社會(huì)福祉產(chǎn)生負(fù)面影響。炎癥已被證實(shí)在多種疾病中發(fā)揮作用，包括男性和女性的不孕癥。

本研究采用MR方法，結(jié)合雙樣本、雙向及中介分析策略，探討循環(huán)炎癥相關(guān)蛋白與不孕癥之間的關(guān)系。因果關(guān)系分析主要基于逆方差加權(quán)（IVW）和MR-Egger回歸，并輔以富集分析、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及藥物特征分析。

研究發(fā)現(xiàn)，C-X-C基序趨化因子6（CXCL6）與男性不育之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，提示CXCL6可能成為潛在的治療靶點(diǎn)或分子生物標(biāo)志物。經(jīng)FDR校正后，未觀察到循環(huán)炎癥蛋白與女性不孕之間的因果關(guān)聯(lián)。在雄烯二醇單硫酸酯、花生四烯酰膽堿及血清磷酸鹽與甘油比值等代謝物中觀察到輕微的中介效應(yīng)。細(xì)胞因子相關(guān)通路在男性和女性不孕中均具有顯著意義?；?藥物互作分析提示吡格列酮在女性不孕治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步研究。

本研究證實(shí)CXCL6與男性不育之間存在潛在因果關(guān)系，表明其可作為藥物靶點(diǎn)或分子標(biāo)志物。通過結(jié)合因果推斷、分子通路與藥物互作分析的綜合策略，為不孕癥的機(jī)制研究與治療提供了新的方向。

結(jié)果

研究方法

本研究為基于STROBE指南的雙樣本、雙向MR研究，探討CIPs與不孕癥的因果關(guān)聯(lián)。分析流程涵蓋MR、PheWAS、中介效應(yīng)、功能富集、PPI網(wǎng)絡(luò)與藥物預(yù)測等步驟。

CIP的pQTL來自Zhao等人（91種蛋白，N=14,824），代謝物數(shù)據(jù)來自CLSA隊(duì)列（1,400種代謝物，N=8,299）。男性與女性不育GWAS數(shù)據(jù)源自FinnGen（男性N=73,479；女性N=75,450）。

選取與CIP顯著相關(guān)的獨(dú)立SNP（p<1e-5，r2<0.001），F(xiàn)統(tǒng)計(jì)量≥10為強(qiáng)工具。采用IVW為主方法，輔以MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)，檢驗(yàn)多重效應(yīng)、異質(zhì)性與敏感性，F(xiàn)DR校正多重檢驗(yàn)。

使用相同策略評估反向因果關(guān)系；中介MR分兩步評估CIP→代謝物→不孕路徑，計(jì)算間接效應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)誤。

從GeneATLAS與Phenoscanner平臺(tái)分析CIP相關(guān)SNP的多表型關(guān)聯(lián)，采用精確檢驗(yàn)評估性狀富集，發(fā)現(xiàn)潛在多重效應(yīng)及藥物靶點(diǎn)。

通過STRING構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，Enrichr完成GO/KEGG通路與藥物互作分析，識(shí)別關(guān)鍵功能機(jī)制與候選藥物。

所有數(shù)據(jù)與代碼均來自公開數(shù)據(jù)庫和補(bǔ)充材料，詳見GWAS平臺(tái)（EBI、IEU、FinnGen）與GitHub倉庫。

小結(jié)

這項(xiàng)研究首次確認(rèn)循環(huán)炎癥蛋白CXCL6與男性不育存在顯著因果關(guān)系，提示其作為潛在治療靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物的研究價(jià)值。盡管未在女性不孕中發(fā)現(xiàn)顯著因果關(guān)聯(lián)，但富集分析揭示了炎癥通路在兩性不孕中的關(guān)鍵作用。研究結(jié)合PheWAS、中介分析、PPI網(wǎng)絡(luò)及藥物預(yù)測，構(gòu)建出從炎癥蛋白到代謝物再到疾病表型的全鏈條框架，為不孕癥機(jī)制研究和靶向干預(yù)提供了全新視角。