發(fā)布時(shí)間： 2025-07-25 17:01:52
煙草煙霧（TS）不僅是肺癌的“元兇”，還可能悄悄破壞胚胎發(fā)育！近期《Ecotoxicol Environ Saf》（IF=6.1）發(fā)表重磅研究，通過多組學(xué)整合孟德爾隨機(jī)化分析，首次鎖定TS誘發(fā)腭裂（CP）的“罪魁禍?zhǔn)住薄x物3-PG和基因TMTC1。究竟這些靶點(diǎn)如何被煙草“擊潰”？背后又隱藏哪些干預(yù)新思路？快來一探究竟！
題目：通過多組學(xué)整合孟德爾隨機(jī)化分析識(shí)別煙草煙霧暴露引起的腭裂的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)和機(jī)制
雜志：Ecotoxicol Environ Saf
影響因子：IF=6.1
發(fā)表時(shí)間：2025.07.01
研究背景
在眾多的室內(nèi)污染物中，TS因其復(fù)雜的化學(xué)成分和普遍的健康風(fēng)險(xiǎn)而引人注目。TS由許多化合物組成，特別是致癌的多環(huán)芳烴、有毒二惡英和高度成癮的尼古丁，它通過吸入、皮膚吸收和其他途徑滲入人體，對(duì)健康造成長期而嚴(yán)重的有害影響。CP是一種常見且復(fù)雜的顱面畸形，在中國尤為常見。雖然CP不會(huì)立即危及生命，但它會(huì)嚴(yán)重?fù)p害聽力、咀嚼和言語等關(guān)鍵功能，從而引發(fā)情緒困擾并降低生活質(zhì)量。因此，本研究旨在通過整合多組學(xué)技術(shù)與孟德爾隨機(jī)化（MR）分析，深入探究TS誘發(fā)CP的分子機(jī)制，精準(zhǔn)識(shí)別關(guān)鍵的致病靶點(diǎn)和信號(hào)通路，為制定有效的預(yù)防和干預(yù)措施提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)，從而減輕CP患者及其家屬的痛苦和負(fù)擔(dān)，并為制定重要的公共衛(wèi)生政策提供參考。
數(shù)據(jù)來源
1、通過訪問代謝組學(xué)GWAS服務(wù)器(http://metabolomics.helmholtz-muenchen.de/gwas/)組裝的，從而全面收集了來自7824名歐洲參與者的約210萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)和486種代謝物。
2、利用eQTLGen聯(lián)盟和基因型-組織表達(dá)(GTEx)項(xiàng)目的資源，從血液樣本中整理出基因表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL)。
3、CP匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源于FinnGen研究的R10版本，ID為“finngen_R10_Q17_CLEFT_PALATE”的數(shù)據(jù)集，以及來自O(shè)penGWAS數(shù)據(jù)庫的相應(yīng)數(shù)據(jù)集，ID為“finn-b-Q17_CLEFT_PALATE”。
研究思路
首先，作者采用雙樣本MR方法評(píng)估486種人類血液代謝物與CP風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系，然后利用香煙煙霧提取物（CSE）暴露前后人類胚胎腭間充質(zhì)細(xì)胞（HEPM）的多組學(xué)數(shù)據(jù)集，從代謝、蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)角度研究了調(diào)控TS誘導(dǎo)的CP相關(guān)代謝物的復(fù)雜分子機(jī)制。
主要結(jié)果
1、MR分析鑒定出六種與CP有關(guān)的代謝物
作者利用了486種不同人類血液代謝物的匯總遺傳數(shù)據(jù)，評(píng)估了每種代謝物與CP的潛在關(guān)聯(lián)。該分析發(fā)現(xiàn)了12種代謝物，其中6種具有已知的化學(xué)特性。（F2A），這六種代謝物均通過了敏感性分析（F2B-C）。
2、整合代謝組學(xué)-MR分析闡明了CSE誘導(dǎo)的HEPM細(xì)胞中CP相關(guān)的3-磷酸-D-甘油酸紊亂
作者使用CSE暴露的HEPM細(xì)胞進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在POS和NEG離子模式下產(chǎn)生了不同的DEM（F3A-B）。隨后基于KEGG富集的差異豐度分析揭示了廣泛的下調(diào)，特別是在氨基酸代謝、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面（F3C）。為了獲得更深入的了解，作者對(duì)MR鑒定的因果代謝物進(jìn)行了KEGG富集分析，突出顯示了兩種在HEPM細(xì)胞代謝組學(xué)譜中也很突出的顯著富集途徑：“甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝”和“戊糖磷酸（PPP）途徑”（F3D）。利用通路-DEM關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，作者強(qiáng)調(diào)了大多數(shù)代謝物的顯著下調(diào)，尤其是連接這兩條通路的關(guān)鍵代謝物3-磷酸-D-甘油酸（3-PG）的顯著減少（F3E）。
3、綜合蛋白質(zhì)組分析揭示了在暴露于CSE的HEPM細(xì)胞中調(diào)節(jié)3-PG的蛋白質(zhì)功能
本研究還對(duì)CSE處理前后HEPM細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分析，作者鑒定出63個(gè)與3-PG密切相關(guān)的DEPs（F4A-B）。隨后利用KEGG和GO數(shù)據(jù)庫進(jìn)行功能富集分析（F4C）。結(jié)果顯示，DEPs與各種細(xì)胞器內(nèi)部空間的成分、物質(zhì)代謝以及涉及蛋白質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的結(jié)合過程密切相關(guān)。作者又對(duì)在KEGG和GO前10個(gè)術(shù)語中顯著富集的DEP進(jìn)行了亞細(xì)胞定位和結(jié)構(gòu)域分析，結(jié)果表明它們廣泛分布于細(xì)胞質(zhì)、溶酶體和細(xì)胞外空間（F4D-E）。
4、整合轉(zhuǎn)錄組-MR分析揭示TMTC1下調(diào)是TS暴露誘發(fā)CP的基本機(jī)制
利用HEPM細(xì)胞暴露于CSE之前和之后的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，作者對(duì)CP疾病誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄機(jī)制進(jìn)行了分析。首先，作者利用GSVA評(píng)估調(diào)節(jié)3-PG代謝的關(guān)鍵蛋白質(zhì)功能轉(zhuǎn)錄活性的變化。隨后，作者對(duì)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了SMR分析和差異表達(dá)分析，確定了四個(gè)與CP相關(guān)的DEG：TMTC1、IL32、CYP1B1和CASQ1（F5B-D）。對(duì)CP相關(guān)DEG的表達(dá)水平與這兩條通路的活性得分進(jìn)行了相關(guān)性分析。這些基因中的大多數(shù)，包括TMTC1、IL32和CYP1B1，與GAG降解活性呈正相關(guān)（r>0.9，p<0.05），而GAG降解活性在TS暴露后顯著下調(diào)（F5E）。為了探索這些關(guān)鍵DEG與CP之間的因果關(guān)系，作者進(jìn)行了雙樣本MR分析和敏感性分析，證實(shí)TMTC1是CP的潛在保護(hù)基因，其下調(diào)可能與CP的發(fā)生有關(guān)。RT-qPCR驗(yàn)證證實(shí)TS暴露后TMTC1表達(dá)顯著下調(diào)（FS1），進(jìn)一步鞏固了作者研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性。
文章小結(jié)
本研究整合多組學(xué)和MR分析，揭示了TMTC1的潛在保護(hù)作用，其中3-PG作為CP的保護(hù)性代謝物。相關(guān)性分析和RT-qPCR驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)了3-PG與TMTC1之間存在顯著聯(lián)系，TS暴露顯著下調(diào)TMTC1表達(dá)，從而驗(yàn)證了本研究設(shè)計(jì)的科學(xué)原理。本研究不僅確定了3-PG和TMTC1是針對(duì)TS誘導(dǎo)的CP的新型保護(hù)靶點(diǎn)，還闡明了關(guān)鍵靶點(diǎn)下調(diào)、溶酶體功能障礙和ECM-受體相互作用異常之間的聯(lián)系。這些見解加深了作者對(duì)TS誘導(dǎo)的CP的分子機(jī)制的理解，并為未來的預(yù)防和治療策略奠定了基礎(chǔ)。
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