阿帕魯胺的皮膚AE對其臨床使用構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，尤其是嚴(yán)重且難以識別的中毒性表皮壞死松解癥。本文目的是為阿帕魯胺給藥的臨床監(jiān)測和進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。研究使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析皮膚不良事件，探討了阿帕魯胺和Stephen Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥的通路。

藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)：FAERS數(shù)據(jù)庫2018 Q1-2024 Q1；

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)：從PubChem數(shù)據(jù)庫和Swiss target Prediction數(shù)據(jù)庫中檢索阿帕魯胺的分子結(jié)構(gòu)和靶基因，SJS/TEN相關(guān)靶基因信息收集自疾病數(shù)據(jù)庫，包括在線孟德爾遺傳man數(shù)據(jù)庫（OMIM）、GeneCards、Disgenet和DrugBank數(shù)據(jù)庫。

分子對接：基于Cytoscape 3.10.1軟件的拓?fù)浞治?，篩選出2個最高2度值的蛋白作為分子對接的靶蛋白。2個靶蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)從RCSB-Protein Data Bank數(shù)據(jù)庫中獲得。同時，從Drugbank數(shù)據(jù)庫中檢索目標(biāo)蛋白對應(yīng)的陽性藥物。

采用信息成分法（IC）和報告優(yōu)勢比（ROR），評估阿帕魯胺與皮膚AE之間的關(guān)系。利用分子對接方法探討阿帕魯胺與Stephen Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解的潛在機(jī)制。

在對FAERS數(shù)據(jù)庫中，總共有7,533份AE報告將阿帕魯胺被確定為主要嫌疑藥物。其中，有803份（占總數(shù)的10.66%）是與皮膚毒性相關(guān)的AE報告。在所有AE報告和皮膚相關(guān)AE報告中，美國報告的病例數(shù)量最多，消費(fèi)者是AE報告總數(shù)中的主要報告人群。然而，皮膚相關(guān)AE報告中的主要報告人群是醫(yī)生?？ǚ綑z驗表明<80 kg的低體重組和>64歲的高年齡組可能是皮膚AE發(fā)生的影響因素。

在使用ROR和IC方法進(jìn)行信號檢測之后，確定了21個超過兩個信號閾值的首選術(shù)語。皮疹是阿帕魯胺皮膚AE中最常見的，報告病例數(shù)高達(dá)769例，與其他AE形成鮮明對比。嚴(yán)重的皮膚AE，如Stephen Johnson綜合征，毒性表皮壞死松解和嗜酸性粒細(xì)胞增以及系統(tǒng)癥狀也在藥物反應(yīng)中被發(fā)現(xiàn)。此外，還發(fā)現(xiàn)了臨床試驗和藥物說明書中未包含的10種信號，包括地衣樣角化病、剝脫性皮炎和全身性剝脫性皮炎。根據(jù)計算的ROR值，剝脫性皮炎和全身性剝脫性皮炎表現(xiàn)出最高的信號強(qiáng)度（ROR = 46.84和24.05）。

表1

使用四分位數(shù)來描述誘發(fā)AE的時間，對200份包含完整START_DT和EVENT_DT記錄的報告的檢查顯示，皮膚AE的中位發(fā)病時間為55天（四分位數(shù)間距：23.25-124.75），30天內(nèi)發(fā)生皮膚AE的報告更為頻繁（圖3）。此外，Weibull分布揭示了Shape參數(shù)<1的早期失效類型，表明皮膚AE通常發(fā)生在給藥的早期階段（表3）。

表3

如圖4所示，JAK2、JAK1、PIK3CA、PDGFRA、LCK、MAM2、LYN、CXCR3、PARP1、CCR1、IDO1、SIPRI、EPHX2和RET是受阿帕魯酰胺和SJS/TEN影響的常見基因。圖5顯示了前15次GO富集分析的結(jié)果。通過JAK-STAT的生長激素受體信號通路是BP的途徑之一，它包含了靶基因LYN、JAK2和JAK1。JAK-STAT信號通路是KEGG富集分析中分析的途徑之一（圖6），它包含PIK3CA、PDGFRA、JAK1和JAK2等靶基因。

圖4

圖5

圖6

在所確定的靶點(diǎn)中，JAK1和JAK2按度值排序為核心靶點(diǎn)。Ruxolitinib被選為JAK1和JAK2靶蛋白的陽性藥物，因為它是一種有效的、選擇性的口服JAK1/JAK2抑制劑，與JAK1和JAK2的結(jié)合能是穩(wěn)定的。阿帕魯胺與核心靶點(diǎn)JAK1和JAK2的結(jié)合能分別為- 4.71 kJ/mol和- 4.06 kJ/mol，小于魯索利替尼與JAK1和JAK2的結(jié)合能（- 4.71 kJ/mol < -4.01 kJ/mol, - 4.06 kJ/mol < - 3.87 kJ/mol，如圖7、8所示），表明兩者的結(jié)合構(gòu)象不同

圖7、圖8

該研究設(shè)計通過整合藥物警戒分析與計算生物學(xué)，實(shí)現(xiàn)了從風(fēng)險信號識別到機(jī)制探索的無縫銜接，兼具科學(xué)性、經(jīng)濟(jì)性與臨床轉(zhuǎn)化潛力，為阿帕魯胺的安全性評估及個體化用藥提供了重要方法論參考。