發(fā)布時(shí)間： 2025-05-15 13:25:49
2025年5月17日，《Clin Epigenetics》刊登了一項(xiàng)中國(guó)學(xué)者的孟德爾隨機(jī)化（MR）研究論文，探討了表觀遺傳年齡因子與血栓栓塞的因果關(guān)系。該研究通過雙向孟德爾隨機(jī)化方法，利用遺傳變異作為工具變量，排除了傳統(tǒng)觀察性研究中的混雜偏倚，得出了一系列重要發(fā)現(xiàn)。
摘要
背景
血栓栓塞是老年群體常見的心血管事件，其與表觀遺傳年齡加速（epigenetic age acceleration, EAA）之間的因果關(guān)系尚未明晰。本研究采用MR方法系統(tǒng)評(píng)估遺傳決定的表觀遺傳年齡因子對(duì)血栓栓塞的潛在因果效應(yīng)。
方法
基于GWAS數(shù)據(jù)篩選顯著相關(guān)SNPs作為工具變量（IVs），實(shí)施雙向兩樣本MR分析。主要方法包括逆方差加權(quán)（IVW）、加權(quán)中位數(shù)法、加權(quán)模式法及MR-Egger，輔以Cochran’s Q檢驗(yàn)、MR-PRESSO與leave-one-out等敏感性分析評(píng)估穩(wěn)健性與偏倚。
結(jié)果
內(nèi)源性表觀遺傳年齡加速（IEAA）與下肢深靜脈血栓（DVT）存負(fù)向因果關(guān)系（IVW：OR = 0.963，P = 0.014）；
纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）與其他動(dòng)脈性血栓呈正向關(guān)聯(lián)（OR = 1.000，P = 0.029）；
FGF23與其他動(dòng)脈性血栓（OR = 1.661，P = 0.029）及下肢動(dòng)脈血栓（OR = 1.680，P = 0.037）顯著相關(guān)；
雙向分析顯示：門靜脈血栓（PVT）與PhenoAge呈負(fù)向因果關(guān)系（OR = 0.871，P = 0.037），靜脈血栓栓塞（VTE）與GrimAge呈正向關(guān)系（OR = 1.186，P = 0.007）。
結(jié)論
本研究支持表觀遺傳年齡相關(guān)因子在血栓栓塞發(fā)生中可能具有因果作用，提示其在疾病早期干預(yù)及機(jī)制探索中的潛在價(jià)值。
結(jié)果
與表觀遺傳年齡因子相關(guān)的工具變量（IVs）篩選
我們從各表型暴露的GWAS匯總數(shù)據(jù)中篩選SNPs，并應(yīng)用嚴(yán)格的顯著性閾值。統(tǒng)一化過程中，剔除了不一致和回文（palindromic）等位基因。最終共獲得224個(gè)與表觀遺傳年齡因子相關(guān)的IVs：其中PhenoAge 11個(gè)、GrimAge 4個(gè)、HannumAge 9個(gè)、IEAA 24個(gè)、粒細(xì)胞比例19個(gè)、PAI-1 5個(gè)、端粒長(zhǎng)度138個(gè)、FGF23 8個(gè)、α-Klotho 6個(gè)。
表觀遺傳年齡因子與血栓栓塞的因果關(guān)系分析
MR分析結(jié)果顯示，IEAA與DVT存在顯著負(fù)向因果關(guān)系（IVW：OR = 0.963，95% CI：0.934–0.992，P = 0.014），提示其可能為DVT的危險(xiǎn)因子。FGF23與其他動(dòng)脈性栓塞（OR = 1.661，P = 0.029）及下肢動(dòng)脈栓塞（OR = 1.680，P = 0.037）亦存在正向因果關(guān)系，結(jié)果經(jīng)加權(quán)中位數(shù)法驗(yàn)證。PAI-1與其他動(dòng)脈性血栓呈弱相關(guān)（OR = 1.000，P = 0.029）。所有關(guān)聯(lián)中均未發(fā)現(xiàn)顯著異質(zhì)性或多效性。
血栓栓塞相關(guān)工具變量篩選
共提取92個(gè)IVs（F > 10），涵蓋VTE、肺栓塞、PVT、靜脈炎、DVT、動(dòng)脈性栓塞等亞型。
血栓栓塞對(duì)表觀遺傳年齡因子的反向因果效應(yīng)
MR分析提示，PVT與PhenoAge負(fù)相關(guān)（OR = 0.871，P = 0.037），VTE與GrimAge正相關(guān)（OR = 1.186，P = 0.007），表明不同血栓亞型可能對(duì)表觀遺傳老化產(chǎn)生異向調(diào)控。敏感性分析未見顯著偏倚。MR-PRESSO檢出多個(gè)異常關(guān)聯(lián)，剔除后結(jié)果穩(wěn)定。
研究方法
研究設(shè)計(jì)
本研究采用雙樣本MR方法，以評(píng)估遺傳預(yù)測(cè)的表觀遺傳年齡因子與血栓栓塞之間的因果關(guān)系。候選SNP作為IVs需滿足三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）與暴露因素顯著相關(guān)；（2）不與潛在混雜因素相關(guān)；（3）僅通過暴露因素對(duì)結(jié)局變量產(chǎn)生影響。研究設(shè)計(jì)流程如圖所示。
數(shù)據(jù)來源與工具變量篩選
血栓栓塞相關(guān)GWAS數(shù)據(jù)來自FinnGen數(shù)據(jù)庫(kù)，涵蓋歐洲人群中VTE、DVT、肺栓塞、靜脈炎、PVT、下肢動(dòng)脈血栓及其他動(dòng)脈性血栓等亞型。表觀遺傳年齡指標(biāo)（如PhenoAge、GrimAge、HannumAge、HorvathAge派生的IEAA）及粒細(xì)胞比例、PAI-1、端粒長(zhǎng)度、α-Klotho、FGF23等生物因子的GWAS數(shù)據(jù)來源于已公開研究。
IV篩選采用P < 5×10??的顯著性閾值；若IV數(shù)量不足，則放寬至P < 5×10??。排除MAF ≤ 0.01的SNP后，基于r2 < 0.001、窗口10,000 kb的LD-clumping方法控制連鎖不平衡。缺失SNP以r2 > 0.8的代理SNP替代。F統(tǒng)計(jì)量計(jì)算用于識(shí)別弱工具變量（F < 10），并在數(shù)據(jù)統(tǒng)一化時(shí)排除不一致與回文等位基因，最終納入有效IVs。
MR分析方法
開展雙向兩樣本MR，評(píng)估表觀遺傳年齡因子與血栓栓塞間的因果效應(yīng)。主要方法為IVW，輔助以加權(quán)中位數(shù)法、加權(quán)模式法及MR-Egger回歸。IVW結(jié)果若存在異質(zhì)性（Q檢驗(yàn)P < 0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。所有分析在R 4.0.5中使用“TwoSampleMR”包完成，結(jié)果以O(shè)R及95% CI表示，并通過散點(diǎn)圖、森林圖、漏斗圖可視化。
敏感性分析
通過MR Egger截距項(xiàng)判斷水平多效性；Cochran’s Q檢驗(yàn)評(píng)估IV間異質(zhì)性；MR-PRESSO識(shí)別并剔除異常IV以糾正多效性偏倚；leave-one-out分析用于評(píng)估單一SNP對(duì)整體結(jié)果的影響，確保結(jié)論穩(wěn)健。
小結(jié)
本研究基于大規(guī)模GWAS數(shù)據(jù)，應(yīng)用雙向兩樣本孟德爾隨機(jī)化方法，系統(tǒng)評(píng)估了遺傳決定的表觀遺傳年齡相關(guān)因子與血栓栓塞各亞型之間的因果關(guān)系。通過嚴(yán)格的IV篩選與多種敏感性分析（包括IVW、MR-Egger、MR-PRESSO等），結(jié)果顯示IEAA、FGF23、PAI-1 等因子可能在血栓形成過程中發(fā)揮作用，同時(shí)也揭示了部分血栓事件對(duì)表觀遺傳老化指標(biāo)的反向因果效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解血栓栓塞的分子機(jī)制及其與生物老化之間的潛在聯(lián)系提供了新證據(jù)。
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