研究表明，一些抗腫瘤藥物可能與ILD有關(guān)，但缺乏大規(guī)模的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。本研究旨在檢測(cè)與乳腺癌治療中使用的新型抗腫瘤藥物相關(guān)的ILD不成比例報(bào)告的信號(hào)。

我們從2004年1月1日至2023年12月31日的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)和2004年1月1日至2024年3月31日的JADER數(shù)據(jù)庫(kù)中收集了FDA批準(zhǔn)的用于治療乳腺癌的新型抗腫瘤藥物的數(shù)據(jù)，包括TKI（拉帕替尼、奈拉替尼、圖卡替尼）、mAb（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、ADC（曲妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗deruxtecan、sacituzumab govitecan）、ICI（帕博利珠單抗、atezolizumab、avelumab）、CDK4/6抑制劑（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）、PARP抑制劑（olaparib、niraparib、talazoparib）和PI3K/AKT/mTOR抑制劑（alpelisib、依維莫司、capivasertib），我們還考慮了這些藥物的商品名稱。為確保方法學(xué)的透明度和可重復(fù)性，本研究遵循READUS-PV指南。

我們使用報(bào)告比值比（ROR）進(jìn)行了不成比例的分析，以評(píng)估新型抗腫瘤藥物治療乳腺癌與ILD發(fā)生之間的潛在關(guān)聯(lián)。在確定信號(hào)后，我們描述性地分析了病例的臨床特征。從治療開(kāi)始到ILD事件發(fā)生的時(shí)間被分析為發(fā)作時(shí)間（TTO）。我們使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)來(lái)比較不同藥物之間的ILD TTO，使用Wilcoxo秩和檢驗(yàn)來(lái)比較兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中同一藥物的TTO。我們應(yīng)用單變量logistic回歸來(lái)評(píng)估藥物類別（新型抗腫瘤藥物與化療藥物）與ILD發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。計(jì)算每種藥物類別的比值比（OR）和相應(yīng)的95%CI。此外，創(chuàng)建了火山圖以直觀地比較新型抗腫瘤藥物和化療藥物之間的ILD信號(hào)。單變量Cox模型評(píng)估了每種藥物類別對(duì)ILD的個(gè)體影響，而多變量模型評(píng)估了臨床特征的影響。我們還對(duì)醫(yī)療保健專業(yè)人員報(bào)告的ILD病例進(jìn)行了不成比例的分析，以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R（版本4.3.1）和RStudio程序進(jìn)行。

1、基線特征

在FAERS中，共確定了2913例ILD病例和3175例報(bào)告。中位年齡為64（四分位距[IQR]55-71）。中位體重為63公斤（IQR：53-75）。在2551例有可用結(jié)局的病例中，超過(guò)一半（67.86%，1731）涉及嚴(yán)重結(jié)局，包括死亡（20.97%，535）、危及生命（6.47%，165）、殘疾（0.94%，24）和其他嚴(yán)重（39.47%，1007）。同樣，我們?cè)贘ADER中確定了1868例ILD和1894例相關(guān)報(bào)告。他們中的大多數(shù)年齡在60歲以上（67.46%，937/1389），主要在40-59公斤（66.20%，470/710）范圍內(nèi)，8.82%的病例（134/1519）是致命的（表1）。數(shù)據(jù)處理流程如圖1所示。

2、不成比例分析

在FAERS中，確定了9種新型抗腫瘤藥物作為ILD報(bào)告不成比例的信號(hào)（圖2A）：T-Dxd的ROR為12.17、atezolizumab（ROR 6.04）、依維莫司（ROR 3.21）、阿貝西利（ROR 2.87）、帕妥珠單抗（ROR 2.84）、奧拉帕尼（ROR 2.29）、曲妥珠單 emtansine（T-DM1）（ROR 2.2）、帕博利珠單抗（ROR 2.06;95% CI 1.65-2.58） 和曲妥珠單抗（ROR 1.36）。此外，在PT水平，在各種藥物中鑒定出49個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，圖2D顯示了與新型抗腫瘤藥物相關(guān)的IL事件的PT。T-Dxd和依維莫司的信號(hào)最多，各呈7個(gè)。緊隨其后的是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1和abemaciclib，各有6例。Pembrolizumab報(bào)告了5個(gè)信號(hào)，atezolizumab報(bào)告了4個(gè)信號(hào)，奧拉帕尼報(bào)告了2個(gè)信號(hào)。單變量Cox分析的結(jié)果由ROR提供高度一致，ADC（HR 2.83）、ICI（HR 2.17）和PI3K/AKT/mTOR抑制劑（HR 2.84）與其他新型抗腫瘤藥物相比，ILD報(bào)告幾率更高。相比之下，TKI（HR 0.57）和CDK4/6抑制劑（HR 0.34）與ILD報(bào)告幾率較低相關(guān)。在JADER中，7種藥物被確定為ILD報(bào)告不成比例的信號(hào)（圖2B）：依維莫司（ROR 8.06）、T-Dxd（ROR 7.16）、abemaciclib（ROR 3.74）、atezolizumab（ROR 2.13）、帕妥珠單抗（ROR 1.68）、T-DM1（ROR 1.66）、和曲妥珠單抗（ROR 1.51）。

3、多變量邏輯回歸分析

在FAERS中使用多變量logistic回歸分析調(diào)整混雜因素后，我們確定了6個(gè)可能與ILD相關(guān)的新型抗腫瘤藥物信號(hào)：T-Dxd（aROR 5.37）、abemaciclib（aROR 4.97）、依維莫司（aROR 4.48）、帕妥珠單抗（aROR 1.67）、T-DM1（aROR 1.55）、和atezolizumab（aROR 1.55）。同樣，在JADER中，確定了6種新型抗腫瘤藥物信號(hào)：T-Dxd（aROR 14.00）、依維莫司（aROR 5.16）、abemaciclib（aROR 3.249）、帕妥珠單抗（aROR 1.69）、曲妥珠單抗（aROR 1.56）和T-DM1（aROR 1.54）（表2）。值得注意的是，這些因素也在調(diào)整前的不成比例性分析中被識(shí)別出來(lái)，表明調(diào)整前后觀察到的關(guān)聯(lián)總體一致。

4、ILD的發(fā)病時(shí)間分析

在FAERS中，與所有新型抗腫瘤藥物相關(guān)ILD中位起效時(shí)間為71天（IQR：28-151.5），而致命病例為56天（IQR：21-120.5），差異顯著（P = 0.015）（圖3A）。在JADER中，中位起效時(shí)間為76.5天（IQR 42-136），而致命病例為59天（IQR：20-126），表明存在顯著差異（P = 0.046）（圖3B）。結(jié)果表明，除了abemaciclib（FAERS的中位起效時(shí)間：57.5天[IQR：27.8–143]vs.JADER的205天[IQR：89.8–279]，P = 0.0032）和依維莫司（FAERS的56天[IQR：23.5–104.5]vs.JADER的61天[IQR：44–104.5]，P = 0.017），兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中相同藥物的起效時(shí)間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5、死亡病例分析

在FAERS中，超過(guò)20%的ILD病例有致命的結(jié)局。T-Dxd的死亡率最高（30.89%）（圖4A）。在JADE中，T-Dxd不僅死亡率最高，為23.84%，而且死亡病例數(shù)最高（36/151）（圖4B）。在SMQ水平，大多數(shù)死亡病例歸因于ILD和肺炎，分別占260例（23.55%）和199例（20.49%）。此外，我們?cè)贘ADER中的分析顯示，與沒(méi)有ILD的組（6.58%，409/6219）相比，ILD組的死亡風(fēng)險(xiǎn)（8.82%，134/1519）顯著更高，P = 0.0030（圖4D）。然而，在FAERS中沒(méi)有觀察到類似的發(fā)現(xiàn)（ILD：20.97%，535/2551與其他PT：22.05%，16269/73783;P = 0.20）（圖4C）。

總之，多種用于乳腺癌的新型抗腫瘤藥物，特別是T-DXd、abemaciclib、依維莫司、T-DM1和帕妥珠單抗，顯示出與ILD相關(guān)的不成比例報(bào)告的信號(hào)。大多數(shù)藥物的起效時(shí)間在給藥后早期出現(xiàn)，致命病例發(fā)生得更早。與傳統(tǒng)化療藥物相比，新型抗腫瘤藥物與ILD的相關(guān)性更強(qiáng)。年齡和體重是影響ILD發(fā)生的潛在因素。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助臨床醫(yī)生及時(shí)識(shí)別和管理ILD，從而提高患者的治療持久性和生活質(zhì)量。