2025年5月28日，《BMC Med》刊登了一項(xiàng)中國學(xué)者的孟德爾隨機(jī)化（MR）研究論文，探討了BMI與估算骨礦密度（eBMD）之間存在分歧的關(guān)聯(lián)模式。該研究通過孟德爾隨機(jī)化方法，為肥胖與骨量之間復(fù)雜關(guān)系提供了初步見解，揭示了BMI與eBMD關(guān)聯(lián)中存在差異性因果通路。

盡管體質(zhì)指數(shù)（BMI）在骨量保護(hù)中的作用已有充分證據(jù)支持，但由于BMI本身具有高度異質(zhì)性，其與估算骨礦密度（eBMD）之間存在分歧的關(guān)聯(lián)模式，尚未被充分理解。

本研究利用迄今最大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，采用兩樣本孟德爾隨機(jī)化（MR）方法，重新評估遺傳預(yù)測的BMI對eBMD的影響。隨后，應(yīng)用MR-Clust方法探討B(tài)MI與eBMD關(guān)聯(lián)背后潛在存在的不同因果通路。通過組織分區(qū)MR，進(jìn)一步評估BMI不同組織特異性成分對eBMD的獨(dú)立效應(yīng)，輔以體成分表型對eBMD的多變量MR分析。

研究再次確認(rèn)遺傳預(yù)測的BMI與eBMD之間存在顯著正相關(guān)（βIVW = 0.13，P值 = 1.28 × 10?3?）。MR-Clust分析揭示了多個潛在的差異性因果通路，其中部分通路具有保護(hù)作用，部分則可能產(chǎn)生負(fù)面影響。組織分區(qū)MR結(jié)果提示，調(diào)節(jié)脂肪組織BMI效應(yīng)后，骨骼肌組織介導(dǎo)的BMI與eBMD之間存在邊緣顯著的獨(dú)立保護(hù)性關(guān)聯(lián)（βIVW = 0.14，P值 = 4.98 × 10?2）。這一結(jié)果亦得到遺傳預(yù)測的瘦體質(zhì)量（lean mass）在調(diào)整其他體成分表型后與eBMD獨(dú)立關(guān)聯(lián)的支持。

本研究共納入1424個獨(dú)立的BMI相關(guān)SNP作為工具變量（IVs），均不存在弱工具變量偏倚（F統(tǒng)計(jì)量≥28.26）。研究設(shè)計(jì)具備80%的檢驗(yàn)效能，能夠在α=0.05顯著性水平下檢測BMI每增加5 kg/m2對eBMD最低0.01單位效應(yīng)。

結(jié)果顯示，遺傳預(yù)測的BMI與eBMD之間存在顯著正相關(guān)（βIVW=0.13，95%CI=0.11~0.15，P=1.28×10?3?），且在所有敏感性分析中結(jié)果一致（包括MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)法）。在去除198個多效性SNP或171個回文SNP后，IVW結(jié)果依然穩(wěn)健。Leave-one-out及MR-PRESSO分析進(jìn)一步證實(shí)，結(jié)果未受異常SNP影響。此外，使用原始GWAS報告的IVs亦得出一致結(jié)果，驗(yàn)證了本研究工具變量的可靠性。

基于上述穩(wěn)健結(jié)果，進(jìn)一步采用MR-Clust探索BMI與eBMD之間潛在的差異性因果通路。BMI遺傳變異被劃分為6個聚類，其中13類（共303個SNP）對eBMD呈正向效應(yīng)，46類（共97個SNP）則表現(xiàn)出負(fù)向效應(yīng)。各聚類內(nèi)部無明顯異質(zhì)性。富集分析顯示，正向效應(yīng)SNP更相關(guān)于神經(jīng)過程，負(fù)向效應(yīng)SNP則涉及細(xì)胞生長與形態(tài)調(diào)控。

鑒于MR-Clust揭示BMI-eBMD關(guān)聯(lián)存在差異性通路，進(jìn)一步開展組織分區(qū)MR分析，分別評估骨骼肌、內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪相關(guān)BMI成分對eBMD的獨(dú)立效應(yīng)。結(jié)果顯示，未經(jīng)調(diào)整時三種組織成分相關(guān)BMI均呈保護(hù)性作用。多變量MR調(diào)整后，僅骨骼肌組織相關(guān)BMI的保護(hù)性效應(yīng)仍具邊緣顯著性（βIVW=0.14，95%CI=0.00~0.28，P=0.0498），提示其對eBMD的獨(dú)立貢獻(xiàn)。

為進(jìn)一步驗(yàn)證骨骼肌通路的獨(dú)立作用，使用體成分GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充MR分析。結(jié)果表明，遺傳預(yù)測的瘦體重（LM）與eBMD之間存在保護(hù)性關(guān)聯(lián)，且在調(diào)整脂肪量、體脂百分比、BMI及體重后，效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，支持骨骼肌組織在BMI-eBMD關(guān)聯(lián)中的重要作用。

采用不同版本的BMI GWAS數(shù)據(jù)重復(fù)分析，結(jié)果一致。MR-Clust與組織分區(qū)MR分析亦保持一致趨勢，盡管獨(dú)立效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性略有下降，提示未來需通過更大規(guī)模數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

BMI數(shù)據(jù)來自 UK Biobank 與 GIANT 聯(lián)合分析（n=806,834）；eBMD 數(shù)據(jù)來自 UK Biobank（n=426,824），通過跟骨超聲法測量。

瘦體重（LM）、脂肪量（FM）、體脂百分比（BFP）、體重（BW）GWAS 數(shù)據(jù)分別來自 Neale Lab、MRC-IEU、UKB 和 UKB+BBJ聯(lián)合分析。

來自 GTEx v8，選取骨骼肌、內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪組織，進(jìn)行組織分區(qū)MR分析。eQTL 數(shù)據(jù)下載自 SMR 平臺。

采用標(biāo)準(zhǔn) clumping 方法篩選BMI相關(guān)SNP（P < 5×10??），主分析方法為反向方差加權(quán)（IVW），評估BMI對eBMD的總效應(yīng)。采用MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、MR-PRESSO等多種敏感性分析驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)健性。

為探究BMI-eBMD間潛在異質(zhì)性因果通路，采用MR-Clust對BMI相關(guān)SNP進(jìn)行聚類分析，識別正向與負(fù)向作用通路，并通過GO/KEGG富集分析探討潛在生物學(xué)機(jī)制。

利用Coloc方法判定BMI相關(guān)SNP是否與三種組織特異性基因表達(dá)共定位，將BMI劃分為骨骼肌、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪三個表型成分，分別評估其對eBMD的獨(dú)立效應(yīng)。進(jìn)一步采用多變量MR，調(diào)整不同組織成分間的相互影響。

針對骨骼肌通路，在瘦體重（LM）上開展補(bǔ)充MR，評估其對eBMD的獨(dú)立貢獻(xiàn)，并調(diào)整FM、BFP、BMI及BW的混雜效應(yīng)。