PD與胃癌等年齡相關(guān)疾病對全球老齡化人群構(gòu)成了顯著負擔(dān)。既往觀察性研究提示PD可能與胃癌存在相關(guān)性，然而研究結(jié)果尚不一致。本研究基于全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，運用MR方法探討PD與胃癌之間的潛在因果關(guān)系。

本研究采用雙樣本MR分析，利用GWAS數(shù)據(jù)庫中共計482,730例PD患者及476,116例胃癌患者的數(shù)據(jù)。以逆方差加權(quán)法（IVW）作為主要分析方法，同時開展敏感性分析評估異質(zhì)性與多效性，并進一步進行兩步MR分析，以明確PD與胃癌之間因果關(guān)系的潛在中介因素。

結(jié)果顯示，PD與胃癌之間存在負向因果關(guān)聯(lián)。異質(zhì)性與多效性分析支持IVW結(jié)果的穩(wěn)健性。此外，P2X6被識別為介導(dǎo)該負向因果關(guān)系的關(guān)鍵中介因子。

PD患者可能具有較低的胃癌發(fā)生風(fēng)險，而P2X6可能在其中發(fā)揮重要中介作用。本研究所揭示的新機制為PD及胃癌的潛在治療靶點開發(fā)提供了新的理論依據(jù)。

本研究采用雙樣本MR方法，以探究PD與胃癌之間的潛在因果關(guān)系。分析分為兩個階段：第一階段將PD作為暴露變量，胃癌為結(jié)局變量；第二階段則將胃癌作為暴露變量，PD為結(jié)局變量（見圖1）。SNP被用作工具變量。雙樣本MR分析基于以下三個核心假設(shè)：（I）工具變量與暴露（PD/胃癌）顯著相關(guān)；（II）工具變量僅通過暴露變量對結(jié)局變量（胃癌/PD）產(chǎn)生影響；（III）工具變量與混雜因素?zé)o關(guān)。

暴露與結(jié)局的匯總水平數(shù)據(jù)均來自GWAS數(shù)據(jù)庫，樣本均為歐洲人群。PD的GWAS數(shù)據(jù)（編號：ieu-b-7）包含33,674名PD患者與449,056名對照者，共納入17,891,936個SNP，用于暴露變量的遺傳關(guān)聯(lián)統(tǒng)計。胃癌的GWAS數(shù)據(jù)（編號：ebi-a-GCST90018849）包含1,029名胃癌患者與475,087名對照者，共納入24,188,662個SNP，用于結(jié)局變量的遺傳關(guān)聯(lián)統(tǒng)計。

在MR分析中，我們使用與暴露變量相關(guān)的遺傳變異作為工具變量，推斷暴露與結(jié)局之間的潛在因果關(guān)系。主要分析方法為乘法隨機效應(yīng)模型下的IVW，并輔以MR-Egger回歸、加權(quán)中位數(shù)法、簡單模式法與加權(quán)模式法。若五種方法中至少一種分析的P值?<?0.05，即認為存在統(tǒng)計學(xué)顯著的因果關(guān)聯(lián)。PD相關(guān)遺傳變異篩選標準為：GWAS中P值?<?5?×?10??（常用于降低假陽性率并確保關(guān)聯(lián)穩(wěn)?。?，并滿足以下條件：位于10,000 kb范圍內(nèi)、低連鎖不平衡（r2?<?0.001）、工具變量強度充足（F統(tǒng)計量?>?10）。

為進一步識別可能介導(dǎo)PD與胃癌之間因果關(guān)系的候選蛋白（中介變量），本研究開展了兩步MR分析。蛋白質(zhì)相關(guān)GWAS數(shù)據(jù)來源于GWAS數(shù)據(jù)庫（編號：prot-a-2160）。兩步MR分析中，暴露對結(jié)局的直接效應(yīng)計算公式為：β? ? β? × β?。其中，β?表示暴露對結(jié)局的總因果效應(yīng)，β?表示暴露對中介變量的因果效應(yīng)，β?表示中介變量對結(jié)局的因果效應(yīng)，β? × β?則代表暴露通過中介變量對結(jié)局的間接效應(yīng)。

水平多效性通過MR-Egger回歸的截距項進行評估。所有分析均在R軟件（版本4.2.1）中使用TwoSampleMR包（版本0.5.6）完成。

本研究基于大規(guī)模GWAS數(shù)據(jù)，采用雙樣本孟德爾隨機化方法系統(tǒng)評估了帕金森病與胃癌之間的潛在因果關(guān)系。通過多種孟德爾隨機化分析方法的互為驗證、異質(zhì)性及多效性分析的穩(wěn)健支持，以及兩步孟德爾隨機化模型對中介機制的探索，本研究不僅加強了結(jié)果的可信度，也為后續(xù)機制研究與臨床干預(yù)提供了理論依據(jù)。