2025年6月19日，《Eur J Med Res》刊登了一項中國學者的孟德爾隨機化（MR）研究論文，探討了類風濕性關節(jié)炎（RA）與四種手部疾病之間的因果關系。該研究通過孟德爾隨機化方法，支持在RA患者中采取干預措施以預防腕管綜合征（CTS）與板機值（TF）的發(fā)生。

本研究的UVMR與MVMR分析共納入來自全基因組關聯(lián)研究的3,487,587名歐洲血統(tǒng)個體，其中包括RA確診病例14,361例，CTS 11,208例，TF 1,983例，DD 2,588例，以及DQT 768例。在此基礎上，共識別出約80個SNP作為RA的工具變量，用于評估其與CTS、TF、DD及DQT發(fā)病風險之間的因果關系。工具變量的篩選基于嚴格的全基因組顯著性水平（P?<?5.0?×?10^-8），并滿足以下標準：連鎖不平衡系數(shù)r2 < 0.001，聚類窗口設為10,000 kb，等位基因頻率>10%，剔除回文SNP，F(xiàn)統(tǒng)計量>10，且在PhenoScanner V2數(shù)據(jù)庫中無與混雜因素的顯著相關性（P?<?5.0?×?10^-8）。

UVMR分析顯示，基因預測的RA顯著增加CTS（OR 1.04，95% CI 1.01–1.07，P = 0.00497）、TF（OR 1.13，95% CI 1.06–1.20，P = 0.0000897）及DQT（OR 1.11，95% CI 1.02–1.21，P = 0.019）的風險，而與DD之間未見顯著關聯(lián)（OR 1.01，95% CI 0.96–1.07，P = 0.61）。MR-Egger方法進一步驗證了RA與CTS之間的因果聯(lián)系。加權中位數(shù)法亦支持RA與CTS及TF的正向關聯(lián)。相較之下，WM方法未發(fā)現(xiàn)RA與DQT之間存在顯著關聯(lián)，但MR-Egger分析中，RA與DQT之間的因果關系仍具有統(tǒng)計學意義。多個方法一致表明，RA與CTS、TF及DQT的風險呈正相關，而與DD的關聯(lián)不顯著。

在RA與CTS及DD的因果關聯(lián)分析中，UVMR分析發(fā)現(xiàn)SNP間存在顯著異質性。然而，MR-Egger截距檢驗未顯示出任何UVMR分析中存在明顯的多重效應，包括CTS、TF、DD及DQT。在對RA與四種手部疾病進行的Leave-one-out敏感性分析中，未發(fā)現(xiàn)任何單一SNP對總體因果估計產生顯著影響，進一步支持研究結果的穩(wěn)健性。

MVMR分析結果顯示，在四組模型中，RA與CTS和TF風險升高之間的關聯(lián)在校正各類混雜變量后仍保持顯著性（P < 0.05）。此外，在調整可變生活方式因素的MVMR3模型中，RA與DQT的風險增加也具有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。但在校正血糖代謝相關變量、肥胖相關變量及三類混雜因素共同作用后，RA與DQT之間的關聯(lián)不再顯著（P > 0.05），與部分既往研究結果存在差異。

本研究旨在通過MR方法探討RA對常見手部疾病的因果影響，包括CTS、TF、DD和DQT。MR分析基于三個核心假設：（1）所選的SNP作為工具變量與暴露因素顯著相關（相關性假設）；（2）工具變量與暴露-結局關系的混雜因素相互獨立（獨立性假設）；（3）工具變量僅通過暴露因素影響結局，不通過其他途徑起作用（排除限制假設）。

研究首先采用UVMR評估因果效應，隨后進行MVMR分析，以控制潛在混雜因素。MVMR中納入的混雜因素參考既往關于RA與手部疾病的MR研究，包括血糖代謝相關特征（2型糖尿病、空腹胰島素、空腹血糖、糖化血紅蛋白）、肥胖相關特征（體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比），以及可干預的生活方式因素（吸煙、每周飲酒量）。本研究所使用的數(shù)據(jù)均為公開的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)，因此不涉及額外倫理審批；研究亦遵循STROBE-MR報告規(guī)范，并附有相應核對清單。

本研究中用于RA、結局變量及混雜因素的SNP匯總統(tǒng)計量（包括β值及其標準誤）均來源于公開的GWAS數(shù)據(jù)庫。RA的SNP數(shù)據(jù)來自一項涉及18個歐洲人群隊列的GWAS薈萃分析，包含14,361例RA患者與43,923名對照。RA診斷依據(jù)為1987年美國風濕病學會標準或經專業(yè)風濕病醫(yī)生確認。SNP與RA的關聯(lián)采用加性遺傳模型進行邏輯回歸分析，并根據(jù)研究數(shù)據(jù)調整主成分。該薈萃分析使用固定效應模型下的逆方差加權方法合并效應估計。

四種手部疾病的GWAS數(shù)據(jù)來自同一人群隊列：CTS共納入11,208例病例與195,047例對照；TF為1,983例病例與167,641例對照；DD為2,588例病例與167,641例對照；DQT為768例病例與167,641例對照。各結局均通過對應的ICD編碼進行判定。暴露與結局變量之間在樣本人群中幾乎無重疊。

混雜因素的數(shù)據(jù)包括三大類變量：第一類為血糖代謝相關特征，包括2型糖尿病、空腹血糖、空腹胰島素及糖化血紅蛋白，均來自大型GWAS薈萃研究；第二類為肥胖相關特征，包括體重指數(shù)、腰圍、臀圍及腰臀比；第三類為可干預的生活方式因素，包括吸煙時間與飲酒頻率，數(shù)據(jù)均來源于國際遺傳流行病學聯(lián)盟的公開數(shù)據(jù)。

SNP的篩選標準如下：（1）與表型相關的全基因組顯著性水平P < 5.0 × 10??；（2）彼此獨立（連鎖不平衡r2 < 0.001，聚類窗口為10,000 kb），使用歐洲人群的基因組數(shù)據(jù)進行計算；（3）次要等位基因頻率> 10%；（4）排除回文型SNP；（5）F統(tǒng)計量 > 10；（6）不與潛在混雜因素相關（P < 5.0 × 10??）。

為驗證結果的穩(wěn)健性，開展了一系列敏感性分析。首先進行l(wèi)eave-one-out分析，以檢測任何單個SNP對總體因果估計的影響。鑒于IVW方法易受到方向性多重效應的偏倚影響，進一步在放寬工具變量假設的條件下進行敏感性分析。MR-Egger方法用于檢測多重效應，并提供經過校正的因果估計；其回歸斜率代表因果效應估計，截距是否偏離零則用于判斷是否存在多重效應。WM方法用于在超過一半工具變量有效的前提下提供穩(wěn)健的估計。MR-PRESSO方法用于識別并剔除具多重效應的異常SNP，測試其對因果估計是否造成顯著影響。

為探究RA是否為CTS、TF與DQT的獨立因果風險因素，進一步進行MVMR分析，控制上述三類混雜因素。MVMR擴展自IVW方法，分別構建四組模型：MVMR1納入血糖代謝變量，MVMR2納入肥胖相關變量，MVMR3納入生活方式變量，MVMR4同時納入所有變量以提供綜合分析視角。

本研究通過大規(guī)模孟德爾隨機化分析，系統(tǒng)評估了類風濕關節(jié)炎（RA）與四種常見手部疾病之間的因果關系。結果顯示，RA與腕管綜合征（CTS）和扳機指（TF）存在顯著的正向因果關聯(lián)，在校正血糖、肥胖和生活方式等混雜因素后，該關系仍具穩(wěn)健性。盡管RA與橈骨莖突腱鞘炎（DQT）在部分模型中相關，但調整全部混雜因素后不再顯著；而與掌腱膜攣縮癥（DD）無明顯關聯(lián)。本研究揭示了RA作為CTS和TF的獨立遺傳風險因素的可能性，為早期干預提供了遺傳依據(jù)，亦強調需進一步研究驗證其在其他人群中的適用性。