2025年6月19日，《Eur J Med Res》刊登了一項(xiàng)中國(guó)學(xué)者的孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）研究論文，探討了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）與四種手部疾病之間的因果關(guān)系。該研究通過(guò)孟德?tīng)栯S機(jī)化方法，支持在RA患者中采取干預(yù)措施以預(yù)防腕管綜合征（CTS）與板機(jī)值（TF）的發(fā)生。

本研究的UVMR與MVMR分析共納入來(lái)自全基因組關(guān)聯(lián)研究的3,487,587名歐洲血統(tǒng)個(gè)體，其中包括RA確診病例14,361例，CTS 11,208例，TF 1,983例，DD 2,588例，以及DQT 768例。在此基礎(chǔ)上，共識(shí)別出約80個(gè)SNP作為RA的工具變量，用于評(píng)估其與CTS、TF、DD及DQT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系。工具變量的篩選基于嚴(yán)格的全基因組顯著性水平（P?<?5.0?×?10^-8），并滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：連鎖不平衡系數(shù)r2 < 0.001，聚類窗口設(shè)為10,000 kb，等位基因頻率>10%，剔除回文SNP，F(xiàn)統(tǒng)計(jì)量>10，且在PhenoScanner V2數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)與混雜因素的顯著相關(guān)性（P?<?5.0?×?10^-8）。

UVMR分析顯示，基因預(yù)測(cè)的RA顯著增加CTS（OR 1.04，95% CI 1.01–1.07，P = 0.00497）、TF（OR 1.13，95% CI 1.06–1.20，P = 0.0000897）及DQT（OR 1.11，95% CI 1.02–1.21，P = 0.019）的風(fēng)險(xiǎn)，而與DD之間未見(jiàn)顯著關(guān)聯(lián)（OR 1.01，95% CI 0.96–1.07，P = 0.61）。MR-Egger方法進(jìn)一步驗(yàn)證了RA與CTS之間的因果聯(lián)系。加權(quán)中位數(shù)法亦支持RA與CTS及TF的正向關(guān)聯(lián)。相較之下，WM方法未發(fā)現(xiàn)RA與DQT之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但MR-Egger分析中，RA與DQT之間的因果關(guān)系仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多個(gè)方法一致表明，RA與CTS、TF及DQT的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而與DD的關(guān)聯(lián)不顯著。

在RA與CTS及DD的因果關(guān)聯(lián)分析中，UVMR分析發(fā)現(xiàn)SNP間存在顯著異質(zhì)性。然而，MR-Egger截距檢驗(yàn)未顯示出任何UVMR分析中存在明顯的多重效應(yīng)，包括CTS、TF、DD及DQT。在對(duì)RA與四種手部疾病進(jìn)行的Leave-one-out敏感性分析中，未發(fā)現(xiàn)任何單一SNP對(duì)總體因果估計(jì)產(chǎn)生顯著影響，進(jìn)一步支持研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

MVMR分析結(jié)果顯示，在四組模型中，RA與CTS和TF風(fēng)險(xiǎn)升高之間的關(guān)聯(lián)在校正各類混雜變量后仍保持顯著性（P < 0.05）。此外，在調(diào)整可變生活方式因素的MVMR3模型中，RA與DQT的風(fēng)險(xiǎn)增加也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。但在校正血糖代謝相關(guān)變量、肥胖相關(guān)變量及三類混雜因素共同作用后，RA與DQT之間的關(guān)聯(lián)不再顯著（P > 0.05），與部分既往研究結(jié)果存在差異。

本研究旨在通過(guò)MR方法探討RA對(duì)常見(jiàn)手部疾病的因果影響，包括CTS、TF、DD和DQT。MR分析基于三個(gè)核心假設(shè)：（1）所選的SNP作為工具變量與暴露因素顯著相關(guān)（相關(guān)性假設(shè)）；（2）工具變量與暴露-結(jié)局關(guān)系的混雜因素相互獨(dú)立（獨(dú)立性假設(shè)）；（3）工具變量?jī)H通過(guò)暴露因素影響結(jié)局，不通過(guò)其他途徑起作用（排除限制假設(shè)）。

研究首先采用UVMR評(píng)估因果效應(yīng)，隨后進(jìn)行MVMR分析，以控制潛在混雜因素。MVMR中納入的混雜因素參考既往關(guān)于RA與手部疾病的MR研究，包括血糖代謝相關(guān)特征（2型糖尿病、空腹胰島素、空腹血糖、糖化血紅蛋白）、肥胖相關(guān)特征（體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比），以及可干預(yù)的生活方式因素（吸煙、每周飲酒量）。本研究所使用的數(shù)據(jù)均為公開(kāi)的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，因此不涉及額外倫理審批；研究亦遵循STROBE-MR報(bào)告規(guī)范，并附有相應(yīng)核對(duì)清單。

本研究中用于RA、結(jié)局變量及混雜因素的SNP匯總統(tǒng)計(jì)量（包括β值及其標(biāo)準(zhǔn)誤）均來(lái)源于公開(kāi)的GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)。RA的SNP數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)涉及18個(gè)歐洲人群隊(duì)列的GWAS薈萃分析，包含14,361例RA患者與43,923名對(duì)照。RA診斷依據(jù)為1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)專業(yè)風(fēng)濕病醫(yī)生確認(rèn)。SNP與RA的關(guān)聯(lián)采用加性遺傳模型進(jìn)行邏輯回歸分析，并根據(jù)研究數(shù)據(jù)調(diào)整主成分。該薈萃分析使用固定效應(yīng)模型下的逆方差加權(quán)方法合并效應(yīng)估計(jì)。

四種手部疾病的GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自同一人群隊(duì)列：CTS共納入11,208例病例與195,047例對(duì)照；TF為1,983例病例與167,641例對(duì)照；DD為2,588例病例與167,641例對(duì)照；DQT為768例病例與167,641例對(duì)照。各結(jié)局均通過(guò)對(duì)應(yīng)的ICD編碼進(jìn)行判定。暴露與結(jié)局變量之間在樣本人群中幾乎無(wú)重疊。

混雜因素的數(shù)據(jù)包括三大類變量：第一類為血糖代謝相關(guān)特征，包括2型糖尿病、空腹血糖、空腹胰島素及糖化血紅蛋白，均來(lái)自大型GWAS薈萃研究；第二類為肥胖相關(guān)特征，包括體重指數(shù)、腰圍、臀圍及腰臀比；第三類為可干預(yù)的生活方式因素，包括吸煙時(shí)間與飲酒頻率，數(shù)據(jù)均來(lái)源于國(guó)際遺傳流行病學(xué)聯(lián)盟的公開(kāi)數(shù)據(jù)。

SNP的篩選標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）與表型相關(guān)的全基因組顯著性水平P < 5.0 × 10??；（2）彼此獨(dú)立（連鎖不平衡r2 < 0.001，聚類窗口為10,000 kb），使用歐洲人群的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算；（3）次要等位基因頻率> 10%；（4）排除回文型SNP；（5）F統(tǒng)計(jì)量 > 10；（6）不與潛在混雜因素相關(guān)（P < 5.0 × 10??）。

為驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性，開(kāi)展了一系列敏感性分析。首先進(jìn)行l(wèi)eave-one-out分析，以檢測(cè)任何單個(gè)SNP對(duì)總體因果估計(jì)的影響。鑒于IVW方法易受到方向性多重效應(yīng)的偏倚影響，進(jìn)一步在放寬工具變量假設(shè)的條件下進(jìn)行敏感性分析。MR-Egger方法用于檢測(cè)多重效應(yīng)，并提供經(jīng)過(guò)校正的因果估計(jì)；其回歸斜率代表因果效應(yīng)估計(jì)，截距是否偏離零則用于判斷是否存在多重效應(yīng)。WM方法用于在超過(guò)一半工具變量有效的前提下提供穩(wěn)健的估計(jì)。MR-PRESSO方法用于識(shí)別并剔除具多重效應(yīng)的異常SNP，測(cè)試其對(duì)因果估計(jì)是否造成顯著影響。

為探究RA是否為CTS、TF與DQT的獨(dú)立因果風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)一步進(jìn)行MVMR分析，控制上述三類混雜因素。MVMR擴(kuò)展自IVW方法，分別構(gòu)建四組模型：MVMR1納入血糖代謝變量，MVMR2納入肥胖相關(guān)變量，MVMR3納入生活方式變量，MVMR4同時(shí)納入所有變量以提供綜合分析視角。

本研究通過(guò)大規(guī)模孟德?tīng)栯S機(jī)化分析，系統(tǒng)評(píng)估了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）與四種常見(jiàn)手部疾病之間的因果關(guān)系。結(jié)果顯示，RA與腕管綜合征（CTS）和扳機(jī)指（TF）存在顯著的正向因果關(guān)聯(lián)，在校正血糖、肥胖和生活方式等混雜因素后，該關(guān)系仍具穩(wěn)健性。盡管RA與橈骨莖突腱鞘炎（DQT）在部分模型中相關(guān)，但調(diào)整全部混雜因素后不再顯著；而與掌腱膜攣縮癥（DD）無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。本研究揭示了RA作為CTS和TF的獨(dú)立遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的可能性，為早期干預(yù)提供了遺傳依據(jù)，亦強(qiáng)調(diào)需進(jìn)一步研究驗(yàn)證其在其他人群中的適用性。